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细胞临床试验中干细胞疗法的现状

620个干细胞临床试验,分类:a)造血干细胞;b)间充质干细胞;c)神经干细胞;d)骨髓干细胞;e)其他(心脏干细胞、角膜缘干细胞和内皮祖细胞).

 

1、造血干细胞临床试验

 

造血干细胞占干细胞试验的44%,主要用于造血干细胞移植。大多数造血干细胞临床试验(69%)适用于红细胞相关病,其余适应症包括实体瘤、与白细胞相关的非恶性血液病、免疫缺陷、自身免疫和移植相关疾病。大多数造血干细胞试验(61%)使用异体细胞,因为需用健康供体造血干细胞替代患者的恶性免疫细胞。细胞通常来源于配型好的供体骨髓血或脐带血。自体细胞移植的优势是排异风险低,患者耐受性好。

 

1)适应症:肿瘤

 

主要适应症是血液瘤(51%),大多数使用异体细胞(71%)。目前,基因修饰的造血干细胞(GM-HSC)疗法尚未获得FDA批准,正在临床进行安全性和有效性研究。另一种适应症是实体瘤(大约占9%)。大约58%的临床试验利用自体细胞。因为在实体瘤中,目标是增强现有的免疫系统。值得注意的是,所有实体瘤的3期临床试验(26%)均用于治疗脑转移或神经外胚层癌。

 

2)适应症:红细胞相关病

 

适应症是与红细胞相关疾病(大约占18%),适应症包括镰状细胞病、贫血和地中海贫血等。NGM-HSC疗法主要使用异体细胞(64%),而GM-HSC疗法仅使用自体细胞(36%)。这是因为自体GM-HSC可以在体外进行修饰,以表达正确的靶基因序列,从而生成含有功能蛋白的细胞。欧盟EMA 批准 2 种基于GM-HSC的细胞和基因疗法,Strimvelis 用于腺苷脱氨酶缺乏症(ADA-SCID),Zynteglo 用于治疗输血依赖性地中海贫血症。

 

3)适应症:免疫相关的病

 

适应症是用于与白细胞和免疫缺陷相关的非恶性血液疾病。在一小部分试验(4%)中,造血干细胞用来探索治疗自身免疫病。适应症包括多发性硬化症(MS),系统性硬皮病和克罗恩病。数量较少,但晚期试验的相对比例较高。

 

2、间充质干细胞临床试验

 

间充质干细胞(MSCs)占干细胞临床试验46%。MSCs来源包括骨髓、脂肪、脐带华尔通氏胶和胎盘等。大多数MSCs疗法都采用异体细胞(65%),MSCs“现货型”产品已成为未来发展趋势。根据关键作用机制。MSCs临床试验大致分为两类:组织修复和免疫调节。

 

1)组织修复

 

MSCs临床试验大约32%集中在组织修复应用。退行性病变是一个重要应用方向。使用MSCs治疗骨关节炎有30项试验。一种用于治疗骨关节炎的自体脂肪MSCs产品JointStem,已经证明了安全性和初步有效性。神经退行性疾病也是MSCs治疗的一个方向。其中有7项用于阿尔茨海默病,2项用于帕金森病,3项用于亨廷顿病。此外,退行性病变方面的适应症还包括椎间盘退行性变、衰老性虚弱等。创伤修复也是MSCs治疗的另一个重要方向,有23项试验(8%)。目前正在研究创伤性脑损伤、脊髓损伤、急性肾损伤、缺血再灌注损伤等。

 

2)免疫调节

 

MSCs临床试验大约49%集中在免疫疾病的治疗。MSCs疗法的第二大疾病是自身免疫病(18%),包括类风湿性关节炎(RA)、1型糖尿病(T1DM)、多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮(SLE)等。MSCs在非自身免疫病中也拥有前景广阔(14%)。正在进行的适应症包括支气管肺发育不良、肝硬化、急性和慢性胰腺炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肾小球肾炎的治疗。

 

MSCs临床试验大约13%用于感染病。随着COVID-19大流行,MSCs已经进入治疗SARS-CoV-2感染的临床,已有两项试验进入了2/3期。Remestemcel-L就是一种代表,最初用于儿童aGvHD,现在正在进行用于治疗COVID-19 引起的ARDS的3期临床试验。

 

MSCs临床试验大约4%用于治疗移植相关疾病。比如用于治疗aGvHD和器官移植排斥反应,尤其是肝、肾和肺。

 

3) 其他干细胞

 

其他干细胞(包括神经干细胞、骨髓干细胞、心脏干细胞、内皮祖细胞、角膜缘干细胞和多能成体祖细胞等),仅占10%。应用范围相对狭窄。神经干细胞的适应症包括星形细胞瘤、胶质瘤、帕金森病、视网膜色素变性和脊髓损伤。肺干细胞的适应症包括特发性肺纤维化和间质性肺疾病,用于视网膜色素变性的视网膜祖细胞,以及用于免疫调节的多能成体祖细胞。

 

3、DC和NK细胞临床试验

 

DC细胞和NK细胞临床试验的现状。

 

a)136项DC细胞临床试验;b)116项NK细胞临床试验。

 

DC临床试验

 

DC疫苗是临床试验的热门领域,大约93%的临床试验用于癌症治疗,其余适应症包括自身免疫病、感染病和移植相关病。

 

大多数DC试验(89%)使用自体细胞。异体细胞适应症主要在白血病和肝移植。DC疫苗试验包括给药途径、免疫刺激分子的添加和其他联合药物方案。DC疫苗最常见的给药途径是皮内注射(45%),而静脉注射(22%)、皮下注射(11%)和血管内注射(11%)也可使用注射。

 

DC可以联合施用刺激分子,包括生长因子(GM-CSF)、细胞因子(IL-2)和单抗(抗PD-1/PD-L1)使用,可促进DC向淋巴结的扩张和运输,激活T细胞和NK细胞,或使癌细胞对细胞毒性T细胞敏感。常见的伴随疗法包括化学疗法、其他细胞类型(干细胞、T细胞)、免疫调节剂和放射疗法。

 

NK细胞临床试验

 

在过去几年中,NK细胞越来越火爆。这归因于NK细胞的天然细胞毒性、非MHC限制性和“现货型”的使用能力。目前,NK细胞试验占细胞治疗试验总数的7%。NK细胞来源包括异体外周血(53%)、自体外周血(27%)、NK细胞系(15%)和干细胞(5%)。

 

尽管,外周血NK细胞仍然是主要来源(80%),但是原代分离数量少(即NK细胞仅占外周血白细胞的5%-10%)和体外扩增困难。干细胞衍生细胞产品和细胞系是一个思路,解决了细胞来源和规模化扩增问题。通常,CAR-NK细胞被认为比CAR-T细胞更安全,因为NK细胞在体内存活期更短,也不太可能诱发严重的副作用。CAR-NK细胞通常产生IFN-γ和GM-CSF,而CAR-T细胞产生一组细胞因子(IL-1a、IL-2、IL-6、TNF-α、MCP-1、IL-8、IL-10、IL-15和其他),引起细胞因子释放综合征和严重神经毒性。

 

1)细胞种类

 

NK细胞试验包括NK细胞、CAR-NK细胞、CIK、NK细胞系(NK-92)和iPSC/HSC-NK细胞。NK细胞试验大多数(66%)使用未经基因修饰的NK细胞,主要是利用其固有的细胞毒性。CAR-NK疗法(12%)由于CAR-T产品上市后,取得了令人鼓舞的成果。CAR-NK细胞疗法用于血液瘤(CD19、BCMA和CD22);实体瘤(ROBO-1、PSMA和间皮素);COVID-19(ACE-2)。另一个主要细胞类是CIK(11%),具有NK-T杂交细胞表型,以非HC限制性方式运行。CIK也被称为II型NKT细胞。在这里,理解为NKT细胞即可。与天然NK细胞相比,NK-92细胞系(7%)易于扩增和转染。最后,iPSC/HSC-NK细胞(4%)可以克服PBMC来源NK细胞细胞数量的限制。

 

2)适应症

 

适应症主要是癌症(95%),其次是感染病(4%)。NK临床试验占血液瘤的比例较大,急性/慢性髓性白血病(AML/CML)21%,淋巴瘤11%。值得注意的是,NK细胞治疗实体瘤的临床试验要比血液瘤要多。通常使用CAR和联合治疗方法来提高靶向性,克服恶性肿瘤(如胶质母细胞瘤)。一部分NK细胞试验(35%)采用通过联合给药或给药后辅助治疗的策略。抗体和细胞因子是最常用的辅助治疗(两者均为29%),其次是化疗药物,以及这些药物的组合。

 

4、其他细胞临床试验

 

单个核细胞临床试验

 

单个核细胞的临床试验较少(占2%)。这里的单个核细胞包含以下细胞群之一:单核细胞(占单个核细胞试验的11%)、巨噬细胞(占单个核细胞试验的0%)、BMMC(占单个核试验的52%)和PBMCs(占单个核试验的37%)。

 

最常见的适应症是心血管疾病(39%)和癌症(29%),有些应用于创伤(14%)。大多数(89%)这些试验中的大多数使用自体细胞。许多临床前研究使用单核细胞和巨噬细胞作为治疗方法,通常用于治疗癌症、自身免疫病和炎性疾病。

 

值得注意的是,单核细胞通过白细胞分离,然后分化为DC进行再注射。由于其高度可塑性,单核细胞非常适合于体外调节,用于在再注射前诱导表型变化。BMMC和PBMC也被纳入临床试验。因为它们包含了不同的细胞群,可以分泌各种因子来促进伤口愈合和再生。与单核细胞/巨噬细胞类似,这些细胞体外可以诱导表型变化。也可以富集或去除单个核细胞里某些细胞群(如幼稚T细胞或B细胞)。

 

红细胞和血小板

 

临床试验也在进行静脉输注供血产品(如红细胞、全血和血小板)。红细胞占总试验的2%,血小板占总试验的0.4%。红细胞临床试验中,最常见的适应症是血液疾病,如贫血(26%)和镰状细胞病(18%)。红细胞适应症还有肺癌、乳腺癌和疟疾感染。值得注意的是,在7项试验中,红细胞(2个自体和5个异体)被用作药物载体,携带和传递膜结合或封装药物运输到靶点。通常采用静脉回输给药方式。血小板输注被用于血小板减少症和创伤后凝血的诱导。通常,血小板均采用静脉注射的。

 

微生物临床试验

 

微生物的临床试验现在有48项(占总试验的3%)。基本流程包括:从健康患者粪便中收集微生物,去除有害成分(如病毒、病原体),以分离某些或全部的特定微生物。通常通过口服胶囊给药。粪便菌群移植(FMT)虽然可用于临床治疗,但并没有作为药品开发的,因此FMT临床试验没有统计。

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