620个干细胞临床试验，分类：a)造血干细胞；b)间充质干细胞；c)神经干细胞；d)骨髓干细胞；e)其他（心脏干细胞、角膜缘干细胞和内皮祖细胞）.

 

1、造血干细胞临床试验

 

造血干细胞占干细胞试验的44%，主要用于造血干细胞移植。大多数造血干细胞临床试验（69%）适用于红细胞相关病，其余适应症包括实体瘤、与白细胞相关的非恶性血液病、免疫缺陷、自身免疫和移植相关疾病。大多数造血干细胞试验（61%）使用异体细胞，因为需用健康供体造血干细胞替代患者的恶性免疫细胞。细胞通常来源于配型好的供体骨髓血或脐带血。自体细胞移植的优势是排异风险低，患者耐受性好。

 

1）适应症：肿瘤

 

主要适应症是血液瘤（51%），大多数使用异体细胞（71%）。目前，基因修饰的造血干细胞（GM-HSC）疗法尚未获得FDA批准，正在临床进行安全性和有效性研究。另一种适应症是实体瘤（大约占9%）。大约58%的临床试验利用自体细胞。因为在实体瘤中，目标是增强现有的免疫系统。值得注意的是，所有实体瘤的3期临床试验（26%）均用于治疗脑转移或神经外胚层癌。

 

2）适应症：红细胞相关病

 

适应症是与红细胞相关疾病（大约占18%），适应症包括镰状细胞病、贫血和地中海贫血等。NGM-HSC疗法主要使用异体细胞（64%），而GM-HSC疗法仅使用自体细胞（36%）。这是因为自体GM-HSC可以在体外进行修饰，以表达正确的靶基因序列，从而生成含有功能蛋白的细胞。欧盟EMA 批准 2 种基于GM-HSC的细胞和基因疗法，Strimvelis 用于腺苷脱氨酶缺乏症(ADA-SCID)，Zynteglo 用于治疗输血依赖性地中海贫血症。

 

3）适应症：免疫相关的病

 

适应症是用于与白细胞和免疫缺陷相关的非恶性血液疾病。在一小部分试验（4%）中，造血干细胞用来探索治疗自身免疫病。适应症包括多发性硬化症（MS），系统性硬皮病和克罗恩病。数量较少，但晚期试验的相对比例较高。

 

2、间充质干细胞临床试验

 

间充质干细胞（MSCs）占干细胞临床试验46%。MSCs来源包括骨髓、脂肪、脐带华尔通氏胶和胎盘等。大多数MSCs疗法都采用异体细胞（65%），MSCs“现货型”产品已成为未来发展趋势。根据关键作用机制。MSCs临床试验大致分为两类：组织修复和免疫调节。

 

1）组织修复

 

MSCs临床试验大约32%集中在组织修复应用。退行性病变是一个重要应用方向。使用MSCs治疗骨关节炎有30项试验。一种用于治疗骨关节炎的自体脂肪MSCs产品JointStem，已经证明了安全性和初步有效性。神经退行性疾病也是MSCs治疗的一个方向。其中有7项用于阿尔茨海默病，2项用于帕金森病，3项用于亨廷顿病。此外，退行性病变方面的适应症还包括椎间盘退行性变、衰老性虚弱等。创伤修复也是MSCs治疗的另一个重要方向，有23项试验（8%）。目前正在研究创伤性脑损伤、脊髓损伤、急性肾损伤、缺血再灌注损伤等。

 

2）免疫调节

 

MSCs临床试验大约49%集中在免疫疾病的治疗。MSCs疗法的第二大疾病是自身免疫病（18%），包括类风湿性关节炎（RA）、1型糖尿病（T1DM）、多发性硬化（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）等。MSCs在非自身免疫病中也拥有前景广阔（14%）。正在进行的适应症包括支气管肺发育不良、肝硬化、急性和慢性胰腺炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肾小球肾炎的治疗。

 

MSCs临床试验大约13%用于感染病。随着COVID-19大流行，MSCs已经进入治疗SARS-CoV-2感染的临床，已有两项试验进入了2/3期。Remestemcel-L就是一种代表，最初用于儿童aGvHD，现在正在进行用于治疗COVID-19 引起的ARDS的3期临床试验。

 

MSCs临床试验大约4%用于治疗移植相关疾病。比如用于治疗aGvHD和器官移植排斥反应，尤其是肝、肾和肺。

 

3） 其他干细胞

 

其他干细胞（包括神经干细胞、骨髓干细胞、心脏干细胞、内皮祖细胞、角膜缘干细胞和多能成体祖细胞等），仅占10%。应用范围相对狭窄。神经干细胞的适应症包括星形细胞瘤、胶质瘤、帕金森病、视网膜色素变性和脊髓损伤。肺干细胞的适应症包括特发性肺纤维化和间质性肺疾病，用于视网膜色素变性的视网膜祖细胞，以及用于免疫调节的多能成体祖细胞。

 

3、DC和NK细胞临床试验

 

DC细胞和NK细胞临床试验的现状。

 

a)136项DC细胞临床试验；b)116项NK细胞临床试验。

 

DC临床试验

 

DC疫苗是临床试验的热门领域，大约93%的临床试验用于癌症治疗，其余适应症包括自身免疫病、感染病和移植相关病。

 

大多数DC试验（89%）使用自体细胞。异体细胞适应症主要在白血病和肝移植。DC疫苗试验包括给药途径、免疫刺激分子的添加和其他联合药物方案。DC疫苗最常见的给药途径是皮内注射（45%），而静脉注射（22%）、皮下注射（11%）和血管内注射（11%）也可使用注射。

 

DC可以联合施用刺激分子，包括生长因子（GM-CSF）、细胞因子（IL-2）和单抗（抗PD-1/PD-L1）使用，可促进DC向淋巴结的扩张和运输，激活T细胞和NK细胞，或使癌细胞对细胞毒性T细胞敏感。常见的伴随疗法包括化学疗法、其他细胞类型（干细胞、T细胞）、免疫调节剂和放射疗法。

 

NK细胞临床试验

 

在过去几年中，NK细胞越来越火爆。这归因于NK细胞的天然细胞毒性、非MHC限制性和“现货型”的使用能力。目前，NK细胞试验占细胞治疗试验总数的7%。NK细胞来源包括异体外周血（53%）、自体外周血（27%）、NK细胞系（15%）和干细胞（5%）。

 

尽管，外周血NK细胞仍然是主要来源（80%），但是原代分离数量少（即NK细胞仅占外周血白细胞的5%-10%）和体外扩增困难。干细胞衍生细胞产品和细胞系是一个思路，解决了细胞来源和规模化扩增问题。通常，CAR-NK细胞被认为比CAR-T细胞更安全，因为NK细胞在体内存活期更短，也不太可能诱发严重的副作用。CAR-NK细胞通常产生IFN-γ和GM-CSF，而CAR-T细胞产生一组细胞因子（IL-1a、IL-2、IL-6、TNF-α、MCP-1、IL-8、IL-10、IL-15和其他），引起细胞因子释放综合征和严重神经毒性。

 

1）细胞种类

 

NK细胞试验包括NK细胞、CAR-NK细胞、CIK、NK细胞系（NK-92）和iPSC/HSC-NK细胞。NK细胞试验大多数（66%）使用未经基因修饰的NK细胞，主要是利用其固有的细胞毒性。CAR-NK疗法（12%）由于CAR-T产品上市后，取得了令人鼓舞的成果。CAR-NK细胞疗法用于血液瘤（CD19、BCMA和CD22）；实体瘤（ROBO-1、PSMA和间皮素）；COVID-19（ACE-2）。另一个主要细胞类是CIK（11%），具有NK-T杂交细胞表型，以非HC限制性方式运行。CIK也被称为II型NKT细胞。在这里，理解为NKT细胞即可。与天然NK细胞相比，NK-92细胞系（7%）易于扩增和转染。最后，iPSC/HSC-NK细胞（4%）可以克服PBMC来源NK细胞细胞数量的限制。

 

2）适应症

 

适应症主要是癌症（95%），其次是感染病（4%）。NK临床试验占血液瘤的比例较大，急性/慢性髓性白血病（AML/CML）21%，淋巴瘤11%。值得注意的是，NK细胞治疗实体瘤的临床试验要比血液瘤要多。通常使用CAR和联合治疗方法来提高靶向性，克服恶性肿瘤（如胶质母细胞瘤）。一部分NK细胞试验（35%）采用通过联合给药或给药后辅助治疗的策略。抗体和细胞因子是最常用的辅助治疗（两者均为29%），其次是化疗药物，以及这些药物的组合。

 

4、其他细胞临床试验

 

单个核细胞临床试验

 

单个核细胞的临床试验较少（占2%）。这里的单个核细胞包含以下细胞群之一：单核细胞（占单个核细胞试验的11%）、巨噬细胞（占单个核细胞试验的0%）、BMMC（占单个核试验的52%）和PBMCs（占单个核试验的37%）。

 

最常见的适应症是心血管疾病（39%）和癌症（29%），有些应用于创伤（14%）。大多数（89%）这些试验中的大多数使用自体细胞。许多临床前研究使用单核细胞和巨噬细胞作为治疗方法，通常用于治疗癌症、自身免疫病和炎性疾病。

 

值得注意的是，单核细胞通过白细胞分离，然后分化为DC进行再注射。由于其高度可塑性，单核细胞非常适合于体外调节，用于在再注射前诱导表型变化。BMMC和PBMC也被纳入临床试验。因为它们包含了不同的细胞群，可以分泌各种因子来促进伤口愈合和再生。与单核细胞/巨噬细胞类似，这些细胞体外可以诱导表型变化。也可以富集或去除单个核细胞里某些细胞群（如幼稚T细胞或B细胞）。

 

红细胞和血小板

 

临床试验也在进行静脉输注供血产品（如红细胞、全血和血小板）。红细胞占总试验的2%，血小板占总试验的0.4%。红细胞临床试验中，最常见的适应症是血液疾病，如贫血（26%）和镰状细胞病（18%）。红细胞适应症还有肺癌、乳腺癌和疟疾感染。值得注意的是，在7项试验中，红细胞（2个自体和5个异体）被用作药物载体，携带和传递膜结合或封装药物运输到靶点。通常采用静脉回输给药方式。血小板输注被用于血小板减少症和创伤后凝血的诱导。通常，血小板均采用静脉注射的。

 

微生物临床试验

 

微生物的临床试验现在有48项（占总试验的3%）。基本流程包括：从健康患者粪便中收集微生物，去除有害成分（如病毒、病原体），以分离某些或全部的特定微生物。通常通过口服胶囊给药。粪便菌群移植（FMT）虽然可用于临床治疗，但并没有作为药品开发的，因此FMT临床试验没有统计。