进入本世纪第三个十年，中国生物医药环境经历了由仿制药到创新药的蜕变。集采政策的出台使得市场变化加剧，药品研发及制造从解决药品短缺迈向解决未满足的临床用药需求。科创板的设立从资本角度加速了这一进程，未盈利的创新药研发公司市值一骑绝尘，远超一众传统制药企业。

 

困则思变，2014年左右，第一批具有革命精神的传统药企打响了进军创新药的第一枪。但创新药研发投入大，周期长，风险高，除了少数企业转型成功外，大多数仍看不到奔向终点的希望。对于创新药的高风险而言，改良型新药被业界称为是站在巨人肩膀上的新药研发及上市途径。

 

据报道，改良型新药的成功率是创新药的 3.6 倍，且其可避免新药上市申请需开展长期临床前研究和临床试验所带来的时间和研发费用风险，同时可避开仿制药市场上的恶性竞争。获得批准的改良型新药可获得一定的市场独占期（如新化学实体5年，新剂型3年），并且通常具有较高的技术壁垒和专利壁垒，凭借其临床优势，或可快速实现对普通剂型的替代。具体地，有如下优势：

 

优势一　相对于源头创新，减少了重复实验和研发投入

 

从注册申请的角度来看，改良型新药申报相对创新药流程更简化。创新药的研究者则需要开展大量的临床前和临床研究来证明药物的安全性有效性，成本和风险都比较高。改良新药的部分安全性有效性证据可来源于FDA已批准药物或者已发表的文献，这样就省去了与参比药物重复的实验。

 

例如Biovail Lab的盐酸曲马多口服崩解片便通过505(b)(2)途径获批的。它的参比制剂是1995年获FDA批准的Ultram，是一种盐酸曲马多速释片，用以治疗相同适应症。Biovail Lab引用了Ultram的安全性和有效性证据，以及药物说明书中的非临床和临床药理数据，而自己只开展了6项评估药物动力学和生物等效性的研究即被批准。由此可见，505(b)(2)路径可以为制药企业省去一大笔研发投入，并且大大降低申请风险。

 

优势二　较丰厚的市场回报（市场独占期）

 

从市场角度看，505(b)(2)要比仿制药回报率高。仿制药的简化申请程序为仿制药生产商节省了大量时间和金钱，但其局限性在于只有首仿药才拥有180天的独占期。这让仿制药企业不得不陷入严酷的价格和市场竞争。而505(b)(2) 申请一经批准可获得数年的市场独占权。

 

比如，申请者自己开展的一项以上临床研究如果对审批起到关键性作用，即可获得3年的市场独占；新分子实体的505(b)(2)申请可以得到5年独占权；同时505(b)(2)申请也有机会享有孤儿药和儿童药带来的额外独占权。从这点看来，505(b)(2)新药申请带来的利润要远比仿制药丰厚。

 

Pentamidine 开始被批准用于治疗睡眠疾病 。随后的研究发现该药物可用于预防和治疗与AIDS相关的肺孢子虫性肺炎 (PCP)，研发公司将Pentamidine 制成了该新适应症的喷雾剂，并通过505(b)(2)进行新药申请。该适应症被FDA批准并被授予孤儿药资格和7年的市场独占期。最终公司的收购价达到了10亿美元。

 

优势三　应对专利悬崖和市场竞争

 

上述505(b)(2)的两大特点及优势，显然还不能直接促使制药厂商选择505(b)(2)，但真正让505(b)(2)成为药物开发主流策略的最直接原因主要在于制药厂商为应对专利悬崖和市场竞争“不得已”的最佳选择。

 

一方面，在重磅炸弹纷纷遭遇专利悬崖的境遇下，原研药厂就必须找到新的生存空间。缺乏持续的创新能力是各大原研药厂的现实，而改变原有药物要比筛选新化学分子技术难度低的多，因此，通过505(b)(2)申请新药就理所当然成为一条廉价又相对简单的道路。

 

另一方面，仿制药企业为了生存也正在加入505(b)(2)申请的行列。虽然仿制药厂本身比较缺乏研发经验，但为了减少市场竞争有两条途径可以尝试：一是选择一些比较难以仿制的产品进行攻克，让竞争对手知难而退；二是挑战技术壁垒较低505(b)(2)产品，一旦成功，不仅可以在某些产品上形成专业优势，同时获得的独占权也规避了同行的竞争。

 

有鉴于此，对处在中国改革风暴眼中的传统制药企业来说，抢占改良型新药风口不失为一种理想的选择。我们在开展改良型新药研究时可从提高有效性、改善安全性、提高依从性等方面入手。

 

1.有效性优势可以表现在通过改良已上市药品，在境内已上市药品获批的适应症中提高有效性。

2.安全性优势通常是与境内已上市药品对比，在不降低疗效、不增加新的重要安全性风险的前提下，取得了具有临床意义的安全性优势。

3.依从性方面的优势是指改良后的新药更便于患者使用，需要在立题目的和依据基本确定的研发之初，基于患者的临床需求来研究确定。

 

但对于改良型新药而言，绝大部分药物的临床痛点已被研究得非常充分，因此，选择合适的项目立项以及临床研究至关重要。涉及技术可行性、临床意义、商业价值、市场独占权、专利覆盖、仿制药竞争、开发成本与投资回报等方方面面。在注册法规上FDA和中国CDE的要求也不尽相同，实现改良的技术路径也是多种多样，成功开发一个改良型新药会面临许多挑战。