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纵览全球细胞治疗:32 种获批产品,T细胞疗法异军突起

20年前,制药业还是由小分子药物、生物制剂所主导。但如今,科学家们正在创造“有生命的药物”:细胞疗法。细胞疗法,是指把活细胞送到患者体内,调节、替换或清除异常细胞,从而实现再生修复或免疫治疗的过程。现在的细胞疗法发展趋势如何,有多少产品和临床研究?有研究者分析了截止 2020 年8月的28种获批上市的细胞治疗产品(截止目前,更新到 32 种)和 1705 种当前活跃的细胞治疗临床试验。

 

他们发现:和 6 年前相比,免疫细胞临床试验数量增长了2倍。细胞产品增加了18种,其中干细胞和其他细胞仍占据优势。这篇文章发表在期刊Bioengineering & Translational Medicine上。研究者将全球细胞治疗产品分为三类:免疫细胞(11种)、干细胞(21种)及其他细胞(组织特异性细胞,本文暂且不提)

 

1、免疫细胞产品

 

免疫细胞疗法是利用人体免疫系统一部分,来对抗疾病的治疗方法。目前,只有 T 细胞和DC产品被批准上市。其中大多数 T 细胞产品是用于血液系统恶性肿瘤的CAR-T疗法,而 DC 产品则用于治疗实体肿瘤的疫苗。

 

CAR-T细胞产品

 

CAR-T 疗法是近十年来研发的热点成果。它的基本流程是从患者外周血中分离 T 细胞,在体外对 T 细胞进行基因改造,扩增 T 细胞,回输给患者以快速识别并杀死肿瘤细胞。目前,美国已有 5 款 CAR-T 产品上市,中国也在今年批准了 2 款,全球在研的产品数量超过了 400 个。全球获批11种免疫细胞产品。

 

DC疫苗

 

DC 疫苗是免疫细胞治疗另一个活跃领域,主要使用自体细胞。Provenge 是唯一获得 FDA 批准的 DC 疗法,而 CreaVax 于 2007 年获得 KFDA 批准用于治疗肾细胞癌。同样,APCeden 被印度 FDA 于 2017 年批准用于治疗前列腺癌等肿瘤。

 

CIK细胞产品

 

此外,ImmunCell-LC 是一种自体细胞因子诱导杀伤(CIK)细胞疗法, 2007 年获得韩国 KFDA 批准,并于 2018 年获得 FDA 孤儿药称号。它被用作肝细胞癌、脑肿瘤和胰腺癌切除后的辅助治疗。

 

2、干细胞产品

 

干细胞在细胞生命活动中扮演着“种子”的角色,被科学家寄予厚望。1961年,人类发现造血干细胞;1966年,发现间充质干细胞;1988年,胚胎干细胞;2006年,诱导多能干细胞。尽管多能干细胞分化能力更强,但均并没有一款产品上市。目前批准的干细胞疗法都是成体干细胞:造血干细胞、间充质干细胞和角膜缘干细胞。目前获批的造血干细胞疗法是10种,包括:

 

(1)FDA批准的 8 种脐带血产品,都用于血液病和免疫缺陷的治疗。

(2)EMA 批准的 2 种自体造血干细胞基因疗法,Strimvelis 用于腺苷脱氨酶缺乏症(ADA-SCID),Zynteglo 用于治疗输血依赖性地中海贫血症。

 

全球获批的10种造血干细胞相关产品

 

间充质干细胞

 

截至目前,各国监管机构总计批准有 10 种间充质干细胞(MSCs)产品,但迄今为止,中美两国均没有一款间充质干细胞产品获得监管机构批准上市。

根据 MSC s产品的作用机制和适应症分为两大类:组织修复和免疫调节。

 

角膜缘干细胞

 

此外,还有角膜缘干细胞:欧洲EMA于 2015 年批准的 Holoclar是一种将自体角膜缘干细胞(LSC)种植于纤维蛋白胶支架上的组织工程干细胞产品,用于治疗眼部灼伤引起的 LSC 缺乏症。

 

3、临床试验趋势分析

 

这篇文章指出,免疫细胞已经成为细胞治疗临床研究的热门。

 

5年前,仅仅是间充质干细胞的临床试验数量就超过了所有免疫细胞的总和。现在的情况则反过来,仅仅是 T 细胞的临床试验数量就超过了所有干细胞的总和。而这一趋势的改变,来自于 CAR-T 疗法的成功。

 


 

自体细胞疗法与异体细胞疗法

 

从细胞来源看,异体细胞会增加排斥风险(受体对供体)以及更危险的移植物抗宿主病(供体对受体)。

这篇文章统计,自体细胞主要采用 T 细胞(74%)、DC(87%)和单个核细胞(89%),前者主要用于癌症治疗,后者主要用于心血管疾病和癌症治疗。

而在使用异体细胞的情况中,造血干细胞(61%)是因为移植通常就是用健康细胞替换患者细胞,间充质干细胞(65%)是因为本身免疫原性低,NK 细胞(53%)是由于 KIR 错配的异体 NK 细胞既减少排斥,也能提高抗肿瘤作用。

 

* 按Ⅲ期临床试验占比升序

 

临床试验

 

CAR-T 临床试验占 T 细胞临床试验的 63%,其中CD19 靶点占 37%。临床试验数量超过 10 的靶点还有 9 个,加起来占 36%。

干细胞的临床试验仍以间充质干细胞(46%)和造血干细胞(44%)为主,另有神经干细胞(2%)、骨髓来源的干细胞(3%)等。

从基因改造的角度看,涉及 77% 的 T 细胞临床试验,而间充质干细胞则不到 2%,造血干细胞不到 20%,CAR-NK 也只占 NK 细胞临床试验的 12%。

 

4、未来展望

 

免疫细胞疗法在中短期内仍将是热门。此外,除了已经风靡全球的 CAR-T疗法, 双靶点CAR-T疗法、CAR-NK疗法 和 TCR-T疗法,也值得期待。

CAR-T 可以点燃 T 细胞疗法研究的热度,那基因改造可以加速其他细胞疗法的临床转化之路吗?

 

最后,虽然胚胎干细胞和诱导多能干细胞目前还没有上市的产品,但未来的前景值得憧憬。

 

各国监管政策

 

1.美国

 

美国 FDA 依据《公共卫生服务法》(PHS Act)进行风险分级管理,如低风险的自体来源、最小化处理和同源使用的产品纳入PHS 361范畴,否则视为高风险的产品并纳入PHS 351范畴。

 

2.欧洲

 

欧洲EMA将新兴医学治疗产品归类为一种特殊药品,即先进治疗医学产品(ATMP),同时实行双轨制监管:集中化评审和不上市的“医院豁免”产品。后者虽然大幅提高了审批效率,但也带来了医疗欺诈、不公平竞争等弊端。因为同样要让细胞产品进入临床,药企和医院所耗费的成本与收益不相匹配。

 

3.日本

 

日本细胞治疗通过双法双轨管理:不上市产品依据《再生医学安全法》(RmAct)按风险分级管理,由日本厚生劳动省监管;上市产品依据《药品和医疗器械法》(PmDAct)开展临床试验,由日本药品与医疗器械管理局监管。更加激进的是,PmDAct 将产品的有效性评价从上市前推迟到上市后。只要小规模研究提示安全且可能有效,产品就能获得“有条件限时上市许可”,甚至还可纳入日本医保。如此大力扶持的效果,需要时间来验证。

 

4.中国

 

目前,中国对细胞治疗分别按药品注册和医疗技术进行“类双轨制”监管。按药品注册开展临床试验,由国家药品监督管理局(NMPA)监管,最终可上市销售;按医疗技术开展临床研究,由卫健委监管,最终经备案通过后进行临床研究获得试验数据,但目前尚未有明确的临床转化途径(即收费)。

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