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肿瘤代谢表型特征及药物开发机会

新陈代谢异常是癌症的一个主要标志。异常的癌症代谢,如有氧糖酵解和增加的合成代谢途径,在肿瘤的发生、转移、耐药性和癌症干细胞中起着重要作用。众所周知的致癌信号通路, PI3K/AKT、Myc和Hippo通路,介导代谢基因的表达,增加代谢酶的活性。反之亦然,解除代谢途径导致细胞信号转导途径的缺陷,反过来为抑制癌细胞增殖提供能量。正在进行的研究和临床试验集中于通过小分子或饮食干预(如禁食、热量限制和间歇性禁食)来抑制代谢酶。

 

肿瘤代谢表型特征

 

在20世纪20年代,Otto Warburg发现,与正常细胞不同的是,呼吸机制在癌细胞中受损,特别是在线粒体中。因此,癌细胞不使用氧化磷酸化(OXPHOS)。相反,它们通过糖酵解获得ATP。即使在富氧的环境中,它们也高度依赖于糖酵解(即有氧糖酵解)。

 

最近的研究显示,癌细胞的线粒体可以保持完整,可以使用OXPHOS产生能量。尽管有这种OXPHOS的能力,但许多类型的肿瘤仍依赖于有氧糖酵解来为生长和适应缺氧的肿瘤微环境。

 

肿瘤是由致癌基因和肿瘤抑制基因的突变引起的。这些基因突变直接调控代谢酶的表达和活性。例如,c-MYC激活谷氨酰胺摄取,TP53调节癌细胞中的脂质代谢。癌细胞的异常代谢不仅仅是一种遗传突变表型。它还直接影响肿瘤信号转导途径和细胞反应。基于这一概念,在许多研究和临床试验中研究针对特异性代谢表型的下一代抗癌药物。

肿瘤代谢通路(Cells 2020, 9, 2308)

 

 

靶向代谢通路

 

葡萄糖、谷氨酰胺和脂肪酸代谢途径中的代谢酶被认为是有吸引力的药物靶点。癌细胞上调糖酵解酶的表达及其酶活性,以促进有氧糖酵解。

 

2-Deoxy-Glucose (2DG)

 

2-脱氧葡萄糖(2DG),它结合并抑制HK2,降低糖酵解,并最终诱导多种癌症类型(如前列腺癌)中ROS介导的细胞凋亡。

 

抑制LDH

 

NAD+的再生对于有氧糖酵解至关重要。LDH催化丙酮酸向乳酸转化,再生NAD+。抑制LDH酶活性的药物正在被研究中。PSTMB通过抑制LDH诱导肺癌、乳腺癌、结肠癌和黑色素瘤细胞凋亡. FX-11, galloflavin, gossypol也通过LDH抑制,发挥抗癌作用。

 

乳酸

乳酸是有氧糖酵解的最终产物,通过MCT-1转运体分泌到肿瘤微环境中. 当与二甲双胍联合使用时,MCT-1抑制剂AZD3965可阻断乳酸介导的肿瘤进展,并具有显著的抗癌作用(NCT01791595)。

 

谷氨酰胺

 

谷氨酰胺代谢对不受抑制的癌症生长也很重要。谷氨酰胺代谢参与多种细胞过程,包括三羧酸循环、脂肪酸合成和氧化还原稳态。阻断营养物质的摄取是抑制特定代谢途径的有力策略。GPNA和V-9302被开发用于抑制谷氨酰胺转运体SLC1A5,并在多种癌细胞系中具有抗癌作用。在线粒体中,谷氨酰胺被GLS和其他转氨酶转化为谷氨酸。CB-839(NCT03057600)在三阴性乳腺癌中抑制GLS并具有抗癌作用,此外非小细胞肺癌(NCT04250545),复发性难治性多发性骨髓瘤的临床也在招募中(NCT04250545,NCT03798678)。

 

脂肪酸

 

氨基乙酸(Aminooxyacetic acid,AOA)抑制转氨酶活性,从而下调氨基酸和核苷酸的生物合成. 从头脂肪酸合成,对癌症进展的重要性。FASN介导脂肪酸合成的延伸步骤,是一个潜在的药物靶点。FASN抑制剂FASNall可有效降低HER2+乳腺癌的肿瘤负担。

 

甲戊酸途径

 

胆固醇合成甲戊酸途径在各种癌症类型中被高度解除调控。他汀类药物最初被用作降胆固醇药物,通过下调甲戊酸途径的限速酶HMG-辅酶a还原酶来抑制癌症生长. 他汀类药物的部分抗癌作用是由于间接抑制了Hippo通路。甲戊酸途径抑制可降低RhoAGTPase的脂化,从而抑制转录共激活因子YAP/TAZ。

 

氧化磷酸化

 

研究发现氧化磷酸化(OXPHOS)在癌细胞中是完好的,某些类型的癌症更依赖OXPHOS进行生物能学。因此,线粒体OXPHOS抑制可能是药物开发的一个靶点。寡霉素和双胍类药物分别通过抑制复合物V和复合物I来抑制线粒体电子传递链,从而减少线粒体ATP的产生。OXPHOS抑制剂对多种癌细胞都有抗癌作用。OXPHOS抑制介导的能量应激诱导了AMPK的激活。考虑到AMPK抑制细胞合成代谢,包括脂肪酸合成、甲戊酸途径和GLUT1的表达,这些OXPHOS抑制剂可以同时抑制多种代谢途径。

 

可塑性和联合用药

 

代谢可塑性可以通过上调其他代谢途径来补偿代谢限制,以避免应激反应。例如,二甲双胍,一种2型糖尿病药物,通过抑制线粒体复合物I来抑制OXPHOS,但糖酵解作为一种代偿机制增加。研究结果表明,联合治疗可用来克服代谢可塑性。这些疗法使用代谢途径抑制剂的组合来防止代谢补偿。谷氨酰胺在Myc诱导的肝癌中代谢上调。GLS抑制显著增加了无肿瘤生存率,但上调了转酰胺酶、HK2、FASN和丝氨酸/甘氨酸合成等代偿机制。联合治疗同时抑制这些通路可以协同抑制肿瘤生长。

 

饮食调节与药物干预

癌细胞受到周围环境的营养状况的高度影响。由于食物摄取调节血液中的营养浓度,饮食组成是影响肿瘤微环境中代谢物浓度的主要因素。禁食协同增加了化疗药物的细胞毒性作用,。禁食模拟饮食(FMD)和间歇性禁食也会使抗癌药物敏感,并具有显著的抗癌作用。FMD通过干扰氧化还原稳态促进癌症转移,并激活肿瘤浸润性淋巴细胞。同样,间歇性禁食可抑制胰岛素和IGF-1信号传导。

 

与这些结果一致的是,研究发现饮食干预和代谢药物之间存在协同效应。例如,二甲双胍和间歇性禁食的联合使用可有效地靶向癌症的代谢可塑性。该联合治疗通过MCL1-凋亡轴诱导细胞毒性作用。

 

小编总结

 

肿瘤代谢异常是肿瘤的特征性标志,也是肿瘤耐药的重要机制。阐明不同代谢背景下药物疗效的改变,不仅对未来的药物开发和临床前研究很重要,而且对已经批准的药物的重新临床利用也很重要。新药开发加老药的重利用,是靶向肿瘤代谢的主要药物开发策略。

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