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BET抑制剂唤醒“厌战”T 细胞,显著改善CLL患者CAR-T疗法耐药性

嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法是一种从患者血液中分离出T细胞,然后在实验室对其进行基因改造以识别癌细胞,这些改造后的T细胞被重新输注到患者体内后,大量增殖并攻击癌细胞的治疗方法。目前,该疗法在涉及前B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)或B细胞淋巴瘤的早期临床试验中取得了成功,彻底改变了抗癌疗法,为难治性标准患者提供了潜在的治疗选择治疗。然而,尽管该疗法在急性淋巴细胞性白血病(ALL)和各种非霍奇金淋巴瘤亚型患者中的应答率高达80%-90%,但在慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中反应并不显著,常常产生耐药性,目前这种耐药性原因尚未清晰。

 

近期,诺华(Novartis) 出资支持的宾夕法尼亚大学的一项研究,发现了一种克服慢性淋巴细胞白血病(CLL)的CAR-T耐药性的新方法。该研究团队证明,可以通过抑制溴结构域和额外末端 (BET) 蛋白来改善CAR-T细胞的功能,从而减少T细胞耗竭,提高T细胞在体内的扩增能力。

 

通常,接受过化疗的患者,体内T细胞多被耗竭,高度增殖性记忆T细胞数量较少。研究人员假设耗尽的T细胞可能是慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者耐药背后的原因,并研究了几名接受过治疗的CLL患者的CAR-T细胞。

 

CD19 CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤患者中显示出显着的活性

 

在这些细胞中,研究人员发现BET会降低CAR(嵌合抗原受体)的表达。当他们用一种叫做JQ1的BET小分子药物抑制时,BET抑制降低了TET2甲基胞嘧啶双加氧酶和TET2催化结构域的强制表达,消除了BET蛋白靶向在CAR-T细胞中的效力增强作用,提供了一种将BET蛋白与T细胞功能障碍联系起来的机制。

 

BET蛋白阻断改善了CAR-T细胞衰竭,表现为抑制性受体减少、代谢适应性增强、增殖能力增加以及T细胞重振的转录组学特征丰富。因此,调节BET表观遗传可能会提高基于细胞免疫疗法的疗效。

 

JQ1重振无反应CLL患者功能失调的CAR T 细胞

 

更重要的是,JQ1提高了某些细胞因子和趋化因子的水平,比如改善了 CLL 患者功能失调的 CD8 + CAR-T 细胞中线粒体呼吸和糖酵解的抑制——之前的研究表明,免疫细胞产生的蛋白质是CAR-T在一些CLL患者中取得成功的关键。

 

目前,宾夕法尼亚大学 Fraietta 的团队正在计划进一步研究,以更好地阐明免疫通路如何促成 JQ1 对 CAR-T 细胞的影响。

 

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