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CAR-T疗法会是 “治愈” 系统性红斑狼疮的希望吗?

好消息,系统性红斑狼疮治疗又打开了一扇新的大门!

 

2021年8月5日,德国埃尔朗根-纽伦堡大学的研究人员在《新英格兰医学期刊》(NEJM)上发表了题为"CD19-Targeted CAR T Cells in Refractory Systemic Lupus Erythematosus "的文章

 

研究团队对一名患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者进行了CAR-T细胞治疗该疗法让她的病情很快得到缓解,且没有明显副作用。该患者也成为了世界上首个接受CAR-T细胞治疗的狼疮患者。

 

研究团队表示,虽然现在只有一名患者,但试验结果显示,CAR-T疗法反应迅速,患者症状迅速消退,患者可以说是“完全康复”了,并且已经四个多月无需治疗了。据悉,研究团队现在正在用CAR-T细胞治疗另外两名严重红斑狼疮患者。

 

这对蝶友来说,无疑是爆炸性的好消息了!那么CAR-T疗法究竟是什么呢?

 

在说CAR-T疗法之前,蝶友们需要先了解B细胞和T细胞。

 

B细胞是个“小胖胖”,它的身体里装满了消灭病原体的“导弹”——抗体,当遇到病原体或者是癌细胞时,会分裂、复制出大量的B细胞并且制造数以万计的抗体,接着就开始发射身体里面的“导弹”,将敌人通通消灭。

 

SLE的发病与B细胞受到某些不明原因的刺激、生成大量异常的自身抗体有着很大的关系,这些异常的自身抗体,在人体内并不会起到保护作用,反倒会把一些正常的细胞当成“外物”来攻击,就好比“自己人不认自己人”,这就导致了SLE患者的各种症状和器官损伤。

 

那么,T细胞又是什么样的角色呢?

 

T细胞更像是人体内的一支军团,主要负责清除被感染的细胞或病原体。它们的分工类型主要有3种:辅助T细胞、杀手T细胞和抑制性T细胞。

 

辅助型T细胞是免疫系统的司令官,收到外敌入侵通报后,命令特种部队杀手T细胞投入战斗,同时向B细胞发出命令,生产导弹(抗体),捕获并清除外敌及被感染的细胞。抑制性T细胞是司令部中的督查,它们向杀手T细胞和B细胞发出停止战斗的命令,控制多度的攻击和武器的制造,终结战斗。

 

回到正题,CAR-T细胞治疗,全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。目前已上市的CAR-T疗法是通过发现识别蛋白标志物CD19(CD19是B细胞的标记),捕获并破坏B细胞,大概可以分为以下四个步骤:

 

第一步

从患者身上分离T细胞。

 

第二步

改造T细胞,利用基因工程技术给T细胞安装一个能够识别针对CD19的抗原受体,T细胞立马变身为“超级杀手”CAR-T细胞。它是一个带着GPS导航,随时准备找到变异B细胞,并发动袭击!

 

第三步

大量扩增培养“超级杀手” CAR-T细胞(一般一个患者需要几亿个CAR-T细胞)。

 

第四步

把一大批“超级杀手”CAR-T细胞送上战场,即输回患者体内,击杀变异B细胞。

 

CAR-T是一种新型精准的靶向疗法,近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果,因为它的精准性、快速性、高效性,让不少研究者们对它寄予厚望。近年来,基于当前自身免疫性疾病治疗的局限性,研究者们正在不断探索CAR-T及其衍生疗法在自身免疫性疾病中的潜在治疗价值。

 

Kansal等研究发现将表达CD19+嵌合抗原受体(CARs)的CD8+ T细胞注入狼疮小鼠体内,小鼠血浆的CD19+ B细胞被完全耗竭、致病抗体的滴度下降,有效改善了靶器官的功能(狼疮肾炎小鼠蛋白尿减轻或转阴、狼疮皮损及脱发缓解),并延长了狼疮小鼠寿命[3]。

 

2020年5月,浙江大学爱丁堡大学联合学院博士生金雪潇在鲁林荣教授的指导下,在Cellular & Molecular Immunology杂志上发表了题为"Therapeutic efficacy of anti-CD19 CAR-T cells in a mouse model of systemic lupus erythematosus"的文章[4],报道了通过 CAR-T技术靶向B细胞并用于小鼠系统性红斑狼疮治疗的研究成果,证实了抗CD19 CAR-T细胞不仅可以在小鼠体内长期有效清除B细胞,还能达到治疗小鼠系统性红斑狼疮病症的效果。该研究提示了CAR-T细胞疗法作为临床SLE治疗应用的可能性,对接下来的CAR-T治疗红斑狼疮临床试验具有重要的指导意义。

 

更值得兴奋的是,CAR-T不仅在动物试验上带来良好疗效,早在去年,我国还有使用CAR-T疗法同时“临床治愈”淋巴瘤和系统性红斑狼疮,使患者患者重获新生的真实案例。

 

该病例为家住湖北宜昌的王女士,患有系统性红斑狼疮20余年,雪上加霜的是,从2019年6月开始,她的右腿出现疼痛,且病情进展迅速,很快她就无法自己行走。后经当地医院弥漫大B细胞淋巴瘤。

 

2019年8月中旬,王女士刚开始治疗时病情不太好,且不能耐受化疗,医生结合患者病情(同时患有弥漫大B细胞淋巴瘤和系统性红斑狼疮),最终为王女士设计了复合双靶点CAR-T细胞免疫疗法。

 

庆幸的是王女士的CAR-T治疗非常顺利,在“改造升级”的CAR-T(CD19/BCMA)回输后,她并没有出现严重的并发症。在整个治疗过程中,她只出现了不到一周的轻低烧,而且精神状态良好。

 

回输一个月复查:

弥漫大B细胞淋巴瘤完全消失,不用坐轮椅,可以依靠拐杖慢慢走路;

 

回输两个月复查:

她可以脱离拐杖自己走路;

 

回输九个月复查:

王女士体内B细胞恢复正常水平,所有与红斑狼疮有关的自身抗体全部转阴,表示她体内的免疫功能重建,这意味着她的红斑狼疮已经 "临床治愈",也许再也不用每天吃药了。

 

前有王女士成为全球首个使用复合双靶点 CAR-T 细胞免疫疗法成功 “临床治愈” 弥漫大 B 细胞淋巴瘤和红斑狼疮的案例。后有德国研究团队用CAR-T细胞疗法成功治疗了患有严重系统性红斑狼疮的20岁女性患者。至此,研究团队始终在不断探索疗效更好、风险更小的 CAR-T 细胞治疗方法。

 

综上所述,CAR-T疗法在研究道路上显示出了较为满意的实验结果,对蝶友而言无疑是令人十分欣喜的消息,但目前此疗法治疗系统性红斑狼疮依然仅在研究阶段并且价格昂贵,希望将来能够进一步开展临床试验,为蝶友提供更加安全、有效、低价的精准治疗新希望,在有生之年能够看到狼疮被“治愈”的好消息!

 

夸克医药关注Car-T领域的发展

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