神经内分泌肿瘤NENs是一种罕见的癌症，可发生在身体的任何部位。神经内分泌肿瘤有多种类型。有些生长缓慢，有些生长非常迅速。胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NENs)是NENs的主要亚型。近40年来，NENs的发病率也在不断的提升[1]，全球对NENs的关注度持续增加，关于NENs的研究也在不断进展，在许多可用的治疗选择中，肽受体放射性核素治疗(PRRT)已经被证实是一种非常有前景的治疗方法[2]。

（图1）PRRT的作用机制

 

全球NENs发病情况

全球NENs的发病率普遍升高，但不同地区间存在显著的差异。欧美国家NENs发病率整体相对偏高，而亚洲各国发病率较低。在北美洲，美国2016年NENs的标化发病率为8.4/10万，且在部分地区如肯塔基州标化发病率已高达10.5/10万；在欧洲，英国2013—2015年间NENs的发病率为8.6/10万，意大利2018年的NENs发病率为6.4/10万。亚洲人群的NENs发病率稍低，日本2016年胃肠胰NENs标化发病率为3.52/10万。此外，北美地区的NENs的发病率增长速度尤为显著，特别是美国和加拿大。[3]亚洲地区以胰腺和直肠NENs最普遍，如中国2001——2010年间胰腺NENs占胃肠胰腺NENs的31.5%，直肠部位占比29.6%。

（图2）全球不同国家/地区NENs发病率

 

肽受体核素的治疗背景

肽受体核素治疗（PRRT）可追溯到1990 年代初期，使用与长效生长抑素类似物(SSA)奥曲肽缀合的铟111通过二维平面单光子发射计算机断层扫描启用SSTR特定成像。随后，DOTA-肽与β发射放射性核素出现使PRRT有了一个突破，包括系统性地使用放射性药物(如177 Lu-DOTA0-Tyr3-octreotate(177 Lu-DOTATATE))对分子靶向恶性 NENs进行放射性标记的生长抑素类似物。

一些研究评估了177 Lu-DOTATATE在NENs中的临床疗效，2018 年1月，美国食品药品监督管理局批准了177 Lu-DOTATATE用于GEP-NENs ，以下是177 Lu-DOTATATE肽受体放射性核素治疗的简单概括[4]（图3）。

（图3）177Lu-Dotatate肽受体放射性核素治疗的简单概括，用于生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤的PRRT

 

177 Lu因其 0.5 MeV的较低能量 β 发射和与90 Y相比更长的半衰期为促进长途运输、提高可达性提供了实际好处。研究证实了它在治疗中的有效性，因为低能量 β 粒子的吸收分数更高，这意味着对肿瘤和微转移的吸收剂量更大 。与90 Y相比，更有限的组织范围也减少了对相邻结构的无意照射和较低的能量使其肾毒性较小。

临床试验

[177Lu] Lu-DOTATATE通过肾脏排泄。要求患者肾和肝功能满足需求。需要满足的一般实验室参数包括血红蛋白>8g/dL，白细胞>2000 /mm3，血小板>70至75 ×10 9 /L，估计肾小球滤过率>30 mL/min，总胆红素≤ 3 ×上限正常限度，白蛋白> 30 g/L。[3]

Dominique Clement等人总共研究了110 名晚期胰腺内分泌肿瘤（panNETs） 患者；65.5% 接受了177 Lu-DOTATATE 29.6 GBq ± 10% 的累积剂量（中位数：7.4 GBq）。在 62 名具有可用 RECIST v1.1 肿瘤反应的患者中，中位 PFS 为 24.8 个月。在177 Lu- DOTATATE 第一个周期后的中位随访时间为 24.5 个月（范围：2.0-123.4 个月），中位 OS 为 41.4 个月。没有因治疗出现的不良事件导致治疗中止。3 级贫血、淋巴细胞减少和血小板减少发生的概率分别为 0.9%、5.4% 和 0.9% 。没有报告急性白血病或骨髓增生异常综合征。6 名患者 (5.5%) 有肾脏 TEAE。所有≥ 3级肾脏事件都是短暂的，不会导致治疗调整。[5]该研究结果表明了177 Lu-DOTATATE 在治疗晚期生长抑素受体阳性 panNETs 患者中的作用。

（图4）PFS，无进展生存期

 

（图5）总生存期，OS 数据的患者 ( n  = 110)

 

Rahul V. Parghane等人研究并分析了57 名 GEP-NET 患者接受177Lu-DOTATATE 肽受体放射性核素治疗。该研究将患者分为两组，第1 组 23 人，第 2 组 34 人。在这项研究中，中位随访时间为24 个月，中位 PFS 和 OS 未达到。第 1 组和第 2 组在 2 年时的 PFS 估计率分别为 95% 和 90%。第 1 组没有死亡，而第 2 组有 1 名患者死亡。两组的 2 年总生存率为 92.1%。并得出结论177 Lu-DOTATATE 肽受体放射性核素治疗可以认为是安全的；它的主要血液学或肾毒性发生率不高，可能有助于降低与手术或其他治疗方式相关的总体发病率和死亡率。该研究研究显示大多数患者的影像学反应良好。

 

（图6）第1组 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线

 

（图7）第2组 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线

 

竞争格局良好

NENs作为罕见肿瘤，药物研发方面更具有竞争优势。在过去十年中，全球三分之二的试验都集中在为这些癌症患者群体较小的癌症提供新的治疗方法。2020年全球数据显示罕见肿瘤试验的综合成功率是普通肿瘤试验的6倍。2021年肿瘤学试验开始达到历史最高水平， 比2016年增长56%，主要集中在罕见的癌症适应症上。

全球2020年不同治疗领域的药物综合成功率

（图8）数据来源：IQVIA Pipeline Intelligence

 

全球2011-2021年开始的肿瘤临床试验

（图9）资料来源：Citeline Trialtrove，IQVIA研究所

 

国内核药发展较为滞后，但近年来也在不断发展，核医学科建设取得了长足的进步。核医学科室和人员的增长有力地拉动了核医药在临床上渗透率的迅速提升。截至2019 年，全国从事核医学专业相关的科（室）达到 1148 个，相比 2017 年增加 23.8%；共有 12578 人从事核医学相关工作，相比 2017 年增加 38.4%。从长期来看，全国影像医学与核医学专业的研究生导师和在读研究生人数也呈现 明显的增长态势，将为我国的核医药行业输送源源不断的人才，利好行业的长远发展，未来市场有较大待拓展空间。核药领域是夸克医药的重要战略布局，积极推动核医学临床应用的发展，提升核医学CRO服务能力，也是夸克医药一直以来的发展方向，以期助力行业协会及广大同仁，共同推动中国放射性药物的高质量发展。

目前国内共有两款可用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤的177 Lu-DOTATATE产品已进入临床。

法国AAA公司(Advanced Accelerator Applications)治疗神经内分泌肿瘤的一款核药Lutathera(lutetium Lu177 dotatate)前后在欧盟和美国获批上市。2018年诺华以39亿美元收购了AAA公司，目前该公司的镥177产品在国内临床默示许可阶段。

先通研发的镥[177Lu]氧奥曲肽注射液，也是先通医药自主研制并投入临床研究的第一个核素治疗药物，由中国人民解放军总医院第一医学中心(301医院)牵头，进入Ⅲ期临床试验。

 

（图10）来源于CDE

 

如何抢占先机

核药不同于传统药物，研发实验室具有行政法规门槛高、建设周期长、设备复杂等特点。从药物研发到上市的每一步都必须进行合作与协调。从生产核材料的设施和程序，到它们的处理和储存，再到药物的运输和分配，再到将其提供给患者，都存在严格的规定。将一种核药从临床试验端安全地带到患者床边的能力至关重要。

目前国内核药企业主要通过仿制和lisence in增加新品种，可以提供第三方研发服务的平台稀缺。而少数涉足核药领域的CRO，依托其一体化流程和专业储备来开展核药临床项目，能借此在放药领域取得先发优势。

夸克医药由行业内资深团队组成的专业核药CRO服务。公司拥有独立的核医学事业部，拥有资深的核药医学、运营团队。在治疗用、诊断用放射性药物方面有多项成功项目经验，具备完善的从注册申报到临床运营一体化服务链条。以独立、丰富项目经验的专业团队为依托，提升项目效率。如有业务合作，可添加下方二维码进行联系。

 

未来展望

177Lu-DOTATATE的大多数大型临床试验均基于总共四个周期的治疗。正如 NETTER-1 试验的结果所示，该时间表适用于大多数患者。然而，一些患者可能不需要全部四个周期的治疗，而其他患者可能会受益于更多周期。这将使个性化治疗具有降低毒性和提高疗效的潜力。需要更好的方法来评估对 PRRT 的反应，以充分发挥这一潜力。

对于大多数患者来说，这种治疗方式肝脏的负担相当大，对于这些患者，可以通过肝动脉内给予177 Lu-DOTATATE，将选择性内部放射治疗和 PRRT 相结合。理论上，这种做法可以提高疗效，同时减少全身循环（减少副作用）。

此外Lutetium-177-DOTATATE并非特定于FDA批准的胃肠胰 NEN 适应症。未来，PRRT 可能会扩展到许多其他肿瘤类型。其他内分泌恶性肿瘤的治疗很容易理解，例如支气管 NEN。[6]

 

 

 

 

参考文献：

[1]ChauhanA,KohnE, DelRJ. Neuroendocrine tumors-less well known, often misunderstood, and rapidly growing in incidence[J]. JAMA Oncol, 2020, 6(1):21-22.

[2]Maqsood MH, Tameez Ud Din A, Khan AH. Neuroendocrine Tumor Therapy with Lutetium-177: A Literature Review. Cureus. 2019 Jan 30;11(1):e3986.

[3]徐艳玲,宋词,胡平,等. 神经内分泌肿瘤的流行现状[J].中华医学杂志, 2022,102(14): 1042-1046. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210816-01830.

[4]Kasi PM, Maige CL, Shahjehan F, Rodgers JM, Aloszka DL, Ritter A, Andrus ML, Mcmillan JM, Mody K, Sharma A, Jain MK. A Care Process Model to Deliver 177Lu-Dotatate Peptide Receptor Radionuclide Therapy for Patients With Neuroendocrine Tumors. Front Oncol. 2019 Jan 9;8:663. 

[5]Clement D, Navalkissoor S, Srirajaskanthan R, Courbon F, Dierickx L, Eccles A, Lewington V, Mitjavila M, Percovich JC, Lequoy B, He B, Folitar I, Ramage J. Efficacy and safety of 177LuDOTATATE in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumours: data from the NETTER-R international, retrospective study. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Aug;49(10):3529-3537.

[6]Mittra ES. Neuroendocrine Tumor Therapy: 177Lu-DOTATATE. AJR Am J Roentgenol. 2018 Aug;211(2):278-285.

 

 

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