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抗癌“核武器”,5天杀死癌细胞,“打一针”就能治疗肝癌?

 

原发性肝癌(简称肝癌),以肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)为主要病理类型,HCC是世界第六常见恶性肿瘤,也是导致恶性肿瘤死亡的第三常见诱因[1]。但由于其病因复杂,恶性程度高,异质性强,给精准治疗增加了难度,再加上起病隐匿,早期发现困难,因此HCC的治疗始终是一大难题,也令不少患者面对肝癌心灰意冷。然而近十年来,治疗肝癌的新药物、新疗法也在不断地发展,你相信肝癌“打一针”就能治疗吗?下面我们就围绕肝癌的发病情况以及治疗方式来了解一下。

  • “猖獗”全球的肝癌

 

a. 肝癌在全球范围内的发病率

 

2020年,全球估计新发肝癌905 677例,占全球癌症发病的4.69%,发病率为9.5/10万。发病率前5位的地区依次是东亚(17.8/10万)、北非(15.2/10万)、密克罗尼西亚(14.6/10 万)、东南亚(13.7/10万)和美拉尼西亚(11.4/10 万)。

 

2020年,全球估计肝癌死亡人数830 180例,占全球癌症死亡的8.30%,死亡率为8.7/10 万。肝癌的死亡率在东亚、北非、东南亚、密克罗尼西亚、美拉尼西亚地区较高,死亡率分别为 16.1/10 万、14.5/10万、13.2/10万、12.0/10万和11.5/10万。中南亚地区肝癌死亡率最低,仅为2.8/10 万,但其死亡人数(52 769)较高。美拉尼西亚、东南亚、中南亚、西非、西亚地区的肝癌死亡发病比最高(均≥0.96)[2]。详见下图。



 

1全球肝癌发病和死亡情况

Incidence and mortality of liver cancer worldwide

 

 

b. 亚洲地区肝癌发病情况

 

总体而言,亚洲地区国家2020年肝癌发病率占全球的72.5%,肝癌死亡率占全球的73.3%。亚洲东亚地区蒙古是全球肝癌发病率最高的国家,为85.6/10万。中国、韩国、日本肝癌发病率较高,分别为18.2/10万、14.3/10万和10.4/10万。而西方国家如美国(6.9/10万)、法国(7.6/10万)等国家肝癌发病率低于全球平均水平。亚洲地区中国、日本和韩国肝癌发病率较高的国家中,中国的肝癌死亡率(17.2/10 万)最高,而日本的肝癌死亡率(4.8/10万)显著低于全球平均水平[2]



 

(图2)亚洲东部肝癌发病率、死亡率统计图

 

  • 肝癌发病差异

 

a. 种族和民族差异

 

2020年,东亚和东南亚报告了大多数 HCC病例,然而,很少有研究比较亚洲人群中 HCC 的种族差异。来自美国等多民族社会的结果可以作为参考。2018年,美洲印第安人/阿拉斯加原住民的发病率最高(11.4),其次是西班牙裔(9.8)和亚洲人/太平洋岛民(9.1)。亚洲人/太平洋岛民的发病率自 2001年达到每 11.3/10万的峰值以来有所下降。此外,黑人患者早期 HCC的几率较低,在美国不同种族中生存率最低,而亚裔和西班牙裔患者的生存率较高,根据目前研究,不同种族之间HCC的发病率存在一定的差异[3]

 

 

b. 肝癌患病率的男女差异

 

男性肝癌发病率显著高于女性,分别为14.1/10万和5.2/10万。东亚地区男性肝癌发病率(26.9/10万)最高;而北非地区女性肝癌发病率(10.5/10 万)最高。西欧地区男性发病率(8.6/10 万)较高,但女性肝癌发病率(2.6/10 万)较低。中美洲男性发病率(6.9/10万)位列13位,但其女性发病率(5.7/10 万)位列第5位。中南亚地区男性和女性肝癌的发病率均最低(男性 4.0/10万,女性2.0/10万)。男性肝癌死亡率前5位的地区依次是东亚(24.5/10 万)、东南亚(20.5/10 万)、北非(19.2/10 万)、密克罗尼西亚(19.0/10万)和美拉尼西亚(14.1/10万),但女性肝癌死亡率前5位的地区依次是北非(10.0/10万)、美拉尼西亚(8.9/10 万)、东亚(8.0/10 万)、东南亚(6.7/10万)和西非(5.5/10万)[2]



 

(图3)男女发病率差异

 

 

  • 抗癌“核武器”登场

 

以上肝癌发病情况的数据无疑显示肝癌从世界范围内都在威胁着人类健康,那么真的有方法5天杀死癌细胞,“打一针”就能治疗肝癌吗?这个被形容为“打一针”的治疗其实是钇-90(yttrium-90,90Y)微球选择性内放射治疗,钇90微球注射液可通过介入技术注入肝脏肿瘤血管,同时值得注意的是,钇90的物理半衰期为64.2小时,也就是说这种放射物完全释放完β射线,完成一次癌细胞消灭任务大概需要5天左右的时间。于此,钇90放射性微球栓塞术作为一种新兴的介入疗法,受到学者的日益重视。

 

  • 使用钇90进行放射性内放射治疗

 

对于肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)系统治疗(包括化疗、靶向治疗、免疫治疗)联合局部微创治疗(如介入治疗、放射治疗等)是目前主要的治疗方式。钇-90(yttrium-90,Y)微球选择性内放射治疗(selective internal radiation therapy,SIRT)作为主要局部微创治疗手段在国外已有近20年的临床使用经验,临床研究证明了其治疗肝脏肿瘤的疗效和安全性[4]

 

 



 

4指南推荐的不可手术HCC的治疗方式

The treatment modalities of inoperable HCC recommended by guidelines

 

 

 

  • 90降低肿瘤分期

 

外科手术治疗是HCC患者获得长期生存最重要的手段,然而,可手术的HCC患者不超过20%。转化治疗的目的是使肿瘤缩小降期,为患者提供接受根治性治疗的机会。90Y 放射栓塞能够降低 HCC 患者的肿瘤分期,使其可能适合治愈性治疗,包括肝移植、肝部分切除或消融治疗。90Y放射性栓塞成功降低疾病分期,使其适合肝移植的比例高于cTACE。

 

Kulik LM等人的一项研究表明,有66% 原本不适合肝移植、肝切除或消融治疗的患者,在90Y放射性栓塞后成功地降低了肿瘤分期,最终接受了治愈性疗法[5]

 

5有66% 原本不适合肝移植、肝切除或消融治疗的患者,在90Y放射性栓塞后成功地降低了肿瘤分期,最终接受了治愈性疗法。

 

而在Lewandowski RJ等人的另一项研究中,有58%的UNOS T3疾病患者(不符合肝移植标准)经过90Y放射性栓塞治疗后,降低至适合肝移植的 T2疾病标准,而相比之下cTACE后此类患者仅占31%[6]

6Downstaged patients stratified according to size/distribution

 

FERNANDEZ-ROS等报道,以钇 90 微球行 SIRT 治疗后,HCC患者中,余肝体积占总肝体积<40%者占比显著降低(56.6%vs29.4%),部分患者后续接受肝切除或肝移植。

 

PARDO 等发现钇 90 微球转化治疗可为患者提供长期生存获益。PARDO 等在一项国际多中心真实世界研究中(n=100),评估了R-SIRT辅助基线伴有高危因素(高血压、糖尿病、心脏病等并发症)者手术(0切除或移植的安全性,经R-SIRT后行肝切除或移植者中24%和7%的患者出现3级术后并发症和任何等级肝功能衰竭,术后90 d的存活率达96%,进行肝切除和移植的患者,中位OS分别超过38.2和43.9个月。提示R-SIRT有望作为手术高风险人群的辅助治疗,提高这一人群的肝切除或安全移植概率,为患者带来长期生存获益[7]

 

 

 

7Peri- and postoperative complications and other outcomes (in the first 90 days after surgery)

 

 

 

  • 90微球SIRT联合系统治疗

90Y微球SIRT可诱导HCC肿瘤微环境中的免疫激活,其与免疫治疗可能存在协同作用,能增强免疫治疗效果。Zhan等回顾性分析R-SIRT联合免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)治疗HCC的安全性(n=26),发现在随访初期30 d内无患者死亡,无3/4级及肝胆或免疫治疗相关不良反应,2例患者在治疗后1~3个月出现肝胆相关不良反应。在2020年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会上公布的一项Ⅱ期研究(n=40)中,R-SIRT联合纳武单抗治疗亚洲晚期HCC患者,ORR为30.5%,相较于既往研究中纳武单抗单药治疗有明显提高[8]

 

 

  • 90联合索拉非尼治疗

此外,90Y微球SIRT还可联合索拉非尼治疗,延长部分HCC患者的生存期。Ricke等开展了一项前瞻性、随机对照的Ⅱ期研究,比较了索拉非尼联合90Y微球SIRT与索拉非尼单独治疗HCC患者的生存情况,虽然该研究未达到改善总人群OS的主要终点,但在亚组分析中发现,对于非肝硬化HCC、≤65岁的HCC及非乙醇性HCC 亚组患者,索拉非尼联合90Y微球SIRT后OS显著延长[9]

 

 

 

 

 

 

 

  • Y-90 树脂微球 (SIR-SPHERES ® ) 治疗不可切除 HCC 的疗效和安全性

迄今为止,关于Y-90 SIRT治疗不可切除 HCC的有效性和安全性的可用数据主要来自回顾性或非对照的前瞻性研究。然而,国外近些年已完成或正在进行几项将Y-90 树脂微球与其他肝定向治疗中晚期和局部晚期 HCC进行比较的介入研究(包括 RCT)。为了对涉及在 HCC中使用Y-90树脂微球的研究的临床结果进行有意义的概述,Eric A Wang等人在成人和儿童癌症治疗研究的证据水平定义的框架内提供了可用数据[10](如图)。

 

(图8National Cancer Institute Levels of Evidence for Adult and Pediatric Cancer Treatment Studies

 

(图9一级证据

 

  • 研究现状及市场展望

 

  • 90治疗在亚洲研究现状

 

目前在亚洲 HCC患者中缺乏高质量的3期试验结果 ,以及亚洲和西方地区之间 HCC的发病率、死亡率、病因和管理存在显着差异,以上都是未满足的需求[11]。现有几项亚洲 HCC管理指南推荐 SIRT治疗。然而这些建议差异很大 ,侧重于少数患者资料 ,和/或缺乏关键组成部分,例如治疗意向、技术方面和剂量学调节,但在中国HCC 管理指南承认 SIRT是 HCC 的一种局部治疗方法。

 

  • 国内市场

 

我国是肝癌大国,根据世卫组织公布数据显示,2020年,我国肝癌新发病例数达到41万,位居国内癌症新发病例第五,肝癌死亡病例为39万,死亡病例人数仅次于肺癌。整体来看,我国肝癌生存率较低,国内迫切需要有效的肝癌治疗手段,钇90微球市场发展空间广阔。

 

2022年1月,远大医药的钇[90Y]微球注射液正式获得国家药品监督管理局批准上市,适应症为用于经标准治疗失败的不可手术切除的结直肠癌肝转移。截至2022年6月,多名肝部肿瘤患者分别在海南博鳌超级医院、湖南省人民医院、天津肿瘤医院、东南大学附属中大医院、西安交通大学第一附属医院、浙江省肿瘤医院与中国医科大学附属第一医院接受了钇[90Y]微球注射液首批手术。

 

在6月19日,首款钇[90Y]树脂微球精准治疗的注射液(名为易甘泰)正式在全国上市。在未来,这款药物将进入全国的各大医院,有希望让更多的肝癌患者能够接受到更加专业的治疗,同时它对降期及为后续手术转化治疗也提供了很好的机会。期待这种创新治疗方法走向更多中国患者。

 

 

参考文献:

[1]Bosch FX,Ribes J, Borras J.Epidemiology of primary liver cancer. Semin Liver Dis 1999;19:271-85. http://dx.doi.org/10.1055/s-2007-1007117.

 

[2]Cancer International Agency for research on cancer. Cancer today 2020[EB/OL].(2020-12-01[2022-01-06].https://gco.iarc.fr/today/home.

 

[3]Zhang CH, Cheng Y, Zhang S, Fan J, Gao Q. Changing epidemiology of hepatocellular carcinoma in Asia. Liver Int. 2022 Mar 23. doi: 10.1111/liv.15251. Epub ahead of print. PMID: 35319165.

 

[4]牛娜,林岩松.(90)Y微球选择性内放射治疗在肝细胞癌中的应用及研究进展[J].中国癌症杂志,2021,31(05):428-434.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2021.05.009.

 

[5]Kulik LM,Atassi B, van Holsbeeck L, Souman T, Lewandowski RJ,Mulcahy MF,et al. Yttrium-90 microspheres(Therasphere)treatment of unre-sectable hepatocellular carcinoma: downstaging to resection,RFA and bridge to transplantation.J Surg Oncol 2006;94(7):572-586.PubMed PMID:17048240.

 

[6]Lewandowski RJ,Kulik LM,Riaz A,Senthilnathan S, Mulcahy MF,Ryu RK,et al. A comparative a-nalysis of transarterial downstaging for hepatocellular carcinoma: chemoembolization versus radioemboliza-tion.Am J Transplant 2009;9(8):1920-1928. PubMed PMID:19552767.

 

 

[7]Pardo F, Sangro B, Lee RC, Manas D, Jeyarajah R, Donckier V, Maleux G, Pinna AD, Bester L, Morris DL, Iannitti D, Chow PK, Stubbs R, Gow PJ, Masi G, Fisher KT, Lau WY, Kouladouros K, Katsanos G, Ercolani G, Rotellar F, Bilbao JI, Schoen M. The Post-SIR-Spheres Surgery Study (P4S): Retrospective Analysis of Safety Following Hepatic Resection or Transplantation in Patients Previously Treated with Selective Internal Radiation Therapy with Yttrium-90 Resin Microspheres. Ann Surg Oncol. 2017 Sep;24(9):2465-2473. doi: 10.1245/s10434-017-5950-z. Epub 2017 Jun 26. PMID: 28653161.

 

[8]Zhan C, Ruohoniemi D, Shanbhogue KP, Wei J, Welling TH, Gu P, Park JS, Dagher NN, Taslakian B, Hickey RM. Safety of Combined Yttrium-90 Radioembolization and Immune Checkpoint Inhibitor Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma. J Vasc Interv Radiol. 2020 Jan;31(1):25-34. doi: 10.1016/j.jvir.2019.05.023. Epub 2019 Aug 14. PMID: 31422022.

 

[9]RICKEJ,KLOMPEN HJ,AMTHAUER H,et al.Impact of combined selective internal radiation therapy and sorafenib on survival in advanced hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol. 2019,71(6):1164-1174.

 

[10]Wang EA, Stein JP, Bellavia RJ, Broadwell SR. Treatment options for unresectable HCC with a focus on SIRT with Yttrium-90 resin microspheres. Int J Clin Pract. 2017 Nov;71(11). doi: 10.1111/ijcp.12972. Epub 2017 Jul 30. PMID: 28758319.

 

[11]Liu DM, Leung TW, Chow PK, Ng DC, Lee RC, Kim YH, Mao Y, Cheng YF, Teng GJ, Lau WY. Clinical consensus statement: Selective internal radiation therapy with yttrium 90 resin microspheres for hepatocellular carcinoma in Asia. Int J Surg. 2022 Jun;102:106094. doi: 10.1016/j.ijsu.2021.106094. Epub 2022 Jun 1. PMID: 35662438.

 

 

 

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